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每年流感季一到，医院的发热门诊总能挤满人，老人、小孩和免疫力弱的人群更是躲不过——甲型流感病毒（IAV）就像个 “狡猾的敌人”，WHO 数据显示它每年全球导致约 50 万人死亡。虽然流感疫苗是预防的主力，但它有个大麻烦：只能针对特定毒株，一旦病毒发生 “抗原漂移” 或 “抗原转换”，疫苗效果就大打折扣；而现有的抗病毒药，比如曾经常用的金刚烷胺，早就因为病毒耐药基本没用了。科学家们一直想找到一种 “万能武器”，既能对付多种流感毒株，又不怕病毒突变，还能在感染后及时救急。
最近，《Science Advances》上发表的一项研究终于带来了好消息！来自 Scripps 研究所、杰克逊实验室等机构的团队，开发出一种 “非中和抗体鸡尾酒疗法”，专门对付甲型流感。这种疗法和传统的 “中和抗体” 不一样，它不直接阻止病毒入侵细胞，而是 “召唤免疫部队” 精准打击被感染的细胞，更关键的是，它能对付从普通流感到高致病性禽流感（比如 H7N9）的多种毒株，还不会让病毒产生耐药突变，就算感染 5 天后给药，仍有 60% 的小鼠能活下来。
展开剩余76%研究团队把目光锁定在了流感病毒表面一个叫 “M2 蛋白外膜区（M2e）” 的地方——这个区域特别 “保守”，也就是说，不管流感病毒怎么变异，M2e 的 N 端序列变化都很小，相当于病毒身上一个 “改不了的弱点”。他们筛选出三种非中和单克隆抗体（分别叫 472、522、602），每一种都能精准结合 M2e 的这个保守区域，而且它们的结合位点既有重叠又有区别，就像 “三双手” 一起抓住病毒的弱点。
更重要的是，研究人员把这些抗体做成了 IgG2a 亚型——这种亚型能高效激活免疫细胞表面的 Fc 受体（比如 FcγRI、FcγRIII、FcγRIV），触发 “抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）” 和 “抗体依赖的细胞毒性（ADCC）”，简单说就是让巨噬细胞、NK 细胞这些 “免疫战士”，通过抗体的引导找到并消灭被流感病毒感染的细胞，而不是像中和抗体那样直接堵截病毒。
为了测试这种疗法的效果，研究团队在小鼠身上做了大量实验。首先是预防效果：给小鼠注射 30μg 的 “三重抗体鸡尾酒”（每种抗体 10μg），24 小时后用致死剂量的流感病毒（比如常见的 PR8 株、2009 年大流行的 CA07 株，还有高致病性的 H5N1 亚型 VN1203 株、H7N9 亚型 Anhui1 株）攻击，结果 88% 的小鼠都活了下来，而只用两种抗体的对照组，保护率最多只有 44%，差距特别明显。
更惊喜的是治疗效果：就算小鼠已经感染了病毒，只要在感染当天到第 5 天内给药，仍能显著提高存活率，比如感染高致病性 H7N9 的小鼠，在感染当天、第 1 天或第 3 天给药，100% 能活；就算延迟到第 2 天给药，80% 也能存活；哪怕到了感染第 5 天，还有 60% 的小鼠能挺过来。而且，这种疗法还能减轻病情，比如小鼠的体重下降幅度明显变小，肺部的病毒量也显著减少。
克隆472、522和602在M2e高度保守的N端区域能结合M2e
最让人放心的是，这种 “抗体鸡尾酒” 不怕病毒突变。研究人员把流感病毒在接受疗法的小鼠体内传代 24 天，无论是免疫正常的小鼠还是免疫缺陷的小鼠（模拟老人、病人等弱势群体），病毒的 M2e 区域都没出现任何突变，也没有产生能逃避抗体攻击的 “逃逸毒株”。要知道，之前 FDA 批准的流感药，比如奥司他韦，很容易让病毒产生耐药性，有些甚至 48 小时内就出现突变；而这种新疗法，就算反复使用，病毒也 “逃不掉”。更意外的是，经过疗法处理的病毒，毒力还变弱了——原本 3 个病毒颗粒就能让小鼠致死，传代后需要 6 个甚至更多，这意味着它可能还能减少流感的传播风险。
研究还揭秘了这种疗法起效的关键：必须依赖 Fc 介导的效应功能。如果把抗体的 Fc 段做突变，让它无法结合 Fc 受体，或者用抗体阻断 FcγRI、FcγRIII、FcγRIV 中的任何一个，疗法的效果就会消失。这说明，这种非中和抗体的核心作用，是 “架桥”——一边抓住病毒感染的细胞，一边激活免疫细胞，让免疫系统精准 “清理战场”，而不是像传统中和抗体那样 “孤军奋战” 堵病毒。
当然，这种疗法目前还在小鼠模型中验证，下一步需要在人类身上做临床试验，但它的潜力已经很明显了。它可以作为 “现成药”，在流感大流行时快速投入使用，弥补疫苗研发需要 6 个月以上的时间差；对于疫苗效果不好的季节，或者对疫苗过敏、免疫力弱的人群（比如化疗病人、早产儿），它也能提供保护。而且它能对付多种毒株，包括可能从动物传给人的高致病性禽流感，为流感大流行防控加上了一道 “安全锁”。
总的来说，这项研究不仅给流感治疗提供了新方向——原来非中和抗体也能成为 “抗流感主力”，更打破了 “流感病毒易突变就无药可治” 的困境。未来，随着人类临床试验的推进，或许我们再也不用为每年流感季担心，也不用怕突然出现的流感新毒株了——这种 “抗体鸡尾酒”，可能就是我们一直在等的 “流感万能药” 雏形。
参考文献：
TEHA KIM,LYNN BIMLER,SYDNEY L. RONZULLI炒股开户，et al. Non-neutralizing antibodies to influenza A matrix-protein-2-ectodomain are broadly effective therapeutics and resistant to viral escape mutations, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adx3505
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